深水炸弹

曾坚阳课题组成功开发了多肽和蛋白质相互作用的深度学习模型

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2021年09月30日

       近日,清华大学(xue)(xue)交叉信息(xi)研(yan)(yan)究院曾坚(jian)阳(yang)课题组成(cheng)功开发(fa)(fa)了一(yi)个(ge)基于序列(lie)的(de)(de)(de)多(duo)尺度(du)预(yu)(yu)测多(duo)肽和(he)(he)蛋白(bai)质相(xiang)互作用的(de)(de)(de)深度(du)学(xue)(xue)习模型。该研(yan)(yan)究为多(duo)肽和(he)(he)蛋白(bai)质相(xiang)互作用的(de)(de)(de)机(ji)制提供了一(yi)个(ge)高效的(de)(de)(de)预(yu)(yu)测框(kuang)架(jia),可以在为多(duo)肽药物预(yu)(yu)测结合(he)靶点的(de)(de)(de)同时,识别多(duo)肽序列(lie)上的(de)(de)(de)结合(he)位点。相(xiang)关成(cheng)果《一(yi)个(ge)多(duo)层(ceng)次多(duo)肽-蛋白(bai)相(xiang)互作用预(yu)(yu)测的(de)(de)(de)深度(du)学(xue)(xue)习框(kuang)架(jia)》(A deep-learning framework for multi-level peptide–protein interaction prediction)于9月15日在《自然(ran)-通讯》(Nature Communications)上发(fa)(fa)表。

       多(duo)肽(tai)(tai)和蛋(dan)白质的(de)(de)(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)在生物(wu)体内起到关键的(de)(de)(de)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong),参与多(duo)种(zhong)细胞过程,比如信号传导、基(ji)因(yin)表达调控、细胞增殖和凋(diao)亡(wang)。识(shi)别(bie)(bie)(bie)和解析多(duo)肽(tai)(tai)和蛋(dan)白质的(de)(de)(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)及其机制,有(you)(you)助于为多(duo)肽(tai)(tai)药物(wu)精准(zhun)定(ding)位靶点,并(bing)为多(duo)肽(tai)(tai)药物(wu)的(de)(de)(de)化学修饰提供信息,从而加速多(duo)肽(tai)(tai)药物(wu)的(de)(de)(de)研(yan)发(fa)进程。目(mu)前有(you)(you)主流的(de)(de)(de)计算(suan)框(kuang)架(jia)分(fen)别(bie)(bie)(bie)基(ji)于序(xu)(xu)列(lie)的(de)(de)(de)和基(ji)于结构来(lai)识(shi)别(bie)(bie)(bie)蛋(dan)白质和多(duo)肽(tai)(tai)配体的(de)(de)(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)。然而,这些方(fang)法(fa)(fa)主要集中于识(shi)别(bie)(bie)(bie)蛋(dan)白质表面(mian)与多(duo)肽(tai)(tai)结合(he)结合(he)的(de)(de)(de)残(can)基(ji),无法(fa)(fa)直接(jie)提取多(duo)肽(tai)(tai)序(xu)(xu)列(lie)中的(de)(de)(de)结合(he)残(can)基(ji)。此外(wai),基(ji)于结构的(de)(de)(de)方(fang)法(fa)(fa)需(xu)要用(yong)(yong)(yong)到三维(wei)结构信息,但通过传统的(de)(de)(de)实验方(fang)法(fa)(fa)测定(ding)得到的(de)(de)(de)蛋(dan)白质-多(duo)肽(tai)(tai)复合(he)物(wu)的(de)(de)(de)结构非常昂(ang)贵且耗(hao)时。在本项研(yan)究中,作(zuo)(zuo)者提出了名为CAMP的(de)(de)(de)深度学习框(kuang)架(jia),用(yong)(yong)(yong)于同时预测多(duo)肽(tai)(tai)-蛋(dan)白相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(PepPIs)和识(shi)别(bie)(bie)(bie)多(duo)肽(tai)(tai)序(xu)(xu)列(lie)上的(de)(de)(de)结合(he)残(can)基(ji)。

 

CAMP的模(mo)型框(kuang)架图(tu)

 

       CAMP将蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)质和(he)(he)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)的(de)氨基(ji)酸序(xu)(xu)列(lie)(lie)、二级结(jie)构(gou)、理(li)化(hua)性质、序(xu)(xu)列(lie)(lie)灵活性得分(fen)和(he)(he)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)质的(de)PSSM矩(ju)阵作(zuo)为(wei)模型输入,利用卷(juan)积(ji)神经网络(CNN)模块(kuai)和(he)(he)自注意力机(ji)(ji)制(self-attention)来(lai)预测(ce)(ce)给定的(de)肽(tai)-蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)对之间是否存在(zai)(zai)相(xiang)互作(zuo)用,同时识(shi)别多(duo)(duo)(duo)肽(tai)序(xu)(xu)列(lie)(lie)上(shang)的(de)结(jie)合(he)(he)位点。 实验(yan)结(jie)果表(biao)(biao)明(ming),在(zai)(zai)多(duo)(duo)(duo)种数据划(hua)分(fen)的(de)设定下,CAMP在(zai)(zai)基(ji)准数据集上(shang)的(de)表(biao)(biao)现均(jun)优于现有的(de)方法。此外(wai),测(ce)(ce)试结(jie)果和(he)(he)案例分(fen)析表(biao)(biao)明(ming),CAMP可(ke)以(yi)准确(que)地预测(ce)(ce)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)序(xu)(xu)列(lie)(lie)上(shang)的(de)结(jie)合(he)(he)残(can)基(ji),从(cong)而为(wei)进一(yi)步理(li)解多(duo)(duo)(duo)肽(tai)与蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)质的(de)结(jie)合(he)(he)机(ji)(ji)制提供有效(xiao)的(de)帮助。最后(hou),作(zuo)者进一(yi)步研(yan)究了CAMP在(zai)(zai)三个(ge)相(xiang)关任务(wu)中的(de)应用潜(qian)力,即多(duo)(duo)(duo)肽(tai)-蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)结(jie)合(he)(he)域相(xiang)互作(zuo)用预测(ce)(ce)(peptide-PBD interaction)、结(jie)合(he)(he)亲和(he)(he)力评估和(he)(he)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)的(de)虚(xu)拟(ni)筛选。结(jie)果表(biao)(biao)明(ming),CAMP在(zai)(zai)这三个(ge)相(xiang)关任务(wu)上(shang)均(jun)获(huo)得出(chu)色表(biao)(biao)现。

        综上所(suo)述,作(zuo)(zuo)者开发(fa)了(le)一(yi)个多(duo)(duo)层次的(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)-蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)预(yu)(yu)(yu)测的(de)(de)(de)深度学习框架(jia)(CAMP)以同(tong)时预(yu)(yu)(yu)测多(duo)(duo)肽(tai)和蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)质之间时候(hou)存在(zai)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)和识(shi)别(bie)多(duo)(duo)肽(tai)序列(lie)的(de)(de)(de)结(jie)合(he)残基。该方法(fa)使用(yong)多(duo)(duo)通(tong)道特(te)征提(ti)取器分别(bie)处理数(shu)值(zhi)特(te)征和分类特(te)征,以避免多(duo)(duo)源特(te)征的(de)(de)(de)不一(yi)致性(xing)。此外,作(zuo)(zuo)者通(tong)过(guo)和现有(you)(you)的(de)(de)(de)最有(you)(you)方法(fa)比(bi)较(jiao),验证了(le)CAMP拥有(you)(you)更优的(de)(de)(de)性(xing)能,同(tong)时展示了(le)CAMP在(zai)peptide-PBD相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)预(yu)(yu)(yu)测、多(duo)(duo)肽(tai)-蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)质的(de)(de)(de)亲和力(li)评估(gu)和多(duo)(duo)肽(tai)的(de)(de)(de)虚拟筛选方面(mian)的(de)(de)(de)应用(yong)潜力(li)。这些结(jie)果(guo)表明,CAMP可(ke)以提(ti)供准确的(de)(de)(de)肽(tai)-蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)预(yu)(yu)(yu)测,并有(you)(you)助于研究者理解多(duo)(duo)肽(tai)与蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)质结(jie)合(he)的(de)(de)(de)潜在(zai)机制。

       该论文通(tong)讯作(zuo)者为清(qing)华(hua)大学(xue)交叉(cha)信息研究院的曾坚阳副教授和赵诞助理研究员,第(di)一(yi)作(zuo)者为清(qing)华(hua)大学(xue)交叉(cha)信息研究院预研生(sheng)雷逸品,合作(zuo)作(zuo)者包(bao)括清(qing)华(hua)大学(xue)自(zi)动化系李梢课题(ti)组等。此项(xiang)研究工作(zuo)获得国家自(zi)然科(ke)学(xue)基金和南京图灵人(ren)工智能研究院支持(chi)。

论文链接:

http://www.nature.com/articles/s41467-021-25772-4

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张飞
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